Искусственный интеллект в разработке лекарств

Материал из MachineLearning.

Содержание 1 Математическая репрезентация химических данных 2 Графовые нейронные сети (GNN) и виртуальный скрининг 2.1 Архитектура Message Passing 2.2 Операция Readout 2.3 Предсказание ADMET 3 Генеративный дизайн молекул (De Novo Design) 3.1 Вариационные автоэнкодеры (VAE) и латентная оптимизация 3.2 Эквивариантные диффузионные модели (E(n)-EDM) 4 Предсказание 3D-структуры белков: Архитектура AlphaFold 2 4.1 Двухколейная архитектура: Evoformer 4.2 Структурный модуль (Structure Module) и IPA 4.3 Влияние на дизайн лекарств 5 Трансляционная медицина: от дизайна in silico к клинической оценке 6 Ограничения и нерешенные вызовы 7 Литература 8 См. также

Статья написана с использованием LLM и проверена участником Dmitrii Vishovan 01:29, 17 июля 2026 (MSD)

Искусственный интеллект в разработке лекарств (Шаблон:Lang-en, дизайн in silico) — это междисциплинарная область на стыке машинного обучения, хемоинформатики и структурной биологии. Целью направления является автоматизация и ускорение процесса поиска, генерации и тестирования новых фармакологически активных соединений с использованием алгоритмов ИИ.

Традиционный цикл разработки нового лекарственного препарата (от поиска мишени до выхода на рынок) занимает в среднем 10–12 лет и стоит более 2,5 млрд долларов США, при этом более 90 % препаратов-кандидатов проваливаются на стадии клинических испытаний. Применение искусственного интеллекта позволяет радикально сократить пространство поиска, состоящее из возможных малых молекул, предсказывать свойства соединений до их физического синтеза и генерировать молекулы de novo, не имеющие аналогов в природе.

Математическая репрезентация химических данных

Фундаментальной проблемой применения методов машинного обучения в хемоинформатике является задача векторизации — преобразования дискретной химической структуры в непрерывное математическое представление (эмбеддинг), пригодное для дифференцируемой оптимизации. В современной вычислительной химии выделяют три базовые парадигмы репрезентации молекул:

1. Строковые линейные нотации (1D-представления): Наиболее распространенным стандартом является SMILES (Simplified Molecular-Input Line-Entry System) и его структурно-строгая альтернатива SELFIES (Self-Referencing Embedded Strings). Молекула описывается как одномерная последовательность символов, полученная путем обхода молекулярного графа (обычно в глубину). Данная парадигма позволяет напрямую адаптировать мощный аппарат NLP (в частности, архитектуру Трансформер) для задач языкового моделирования химии. Главный математический недостаток SMILES — проблема нестрогой инъективности: одна и та же молекула может иметь множество валидных строковых представлений, что требует применения канонизации графа или алгоритмов аугментации данных при обучении.
2. Молекулярные графы (2D-топология): Представляют собой топологически строгую абстракцию, где молекула описывается как неориентированный атрибутированный граф . Множество вершин соответствует атомам, а множество ребер — ковалентным связям. Каждому узлу сопоставляется начальный вектор признаков (включающий атомарный номер, тип гибридизации, частичный заряд по Гастейгеру), а каждому ребру — свойства химической связи. В отличие от строк, графовое представление инвариантно к перестановкам индексов атомов (permutation invariance), что делает его естественным входом для графовых нейронных сетей (GNN).
3. Пространственные репрезентации (3D-конформации): Описывают молекулу через набор непрерывных декартовых координат атомов в трехмерном пространстве (например, в виде облаков точек или воксельных сеток). Поскольку физические взаимодействия (связывание лиганда с карманом белка-мишени) определяются пространственной комплементарностью и силами Ван-дер-Ваальса, 3D-представления критически важны для молекулярного докинга и оценки свободной энергии связывания. Обучение на таких данных требует использования архитектур, обладающих свойством -эквивариантности (устойчивости предсказаний к трансляциям, ротациям и отражениям координатного пространства), таких как эквивариантные графовые сети (EGNN).

Графовые нейронные сети (GNN) и виртуальный скрининг

Виртуальный скрининг — это вычислительная процедура фильтрации сверхбольших химических библиотек (свыше соединений) для идентификации молекул-кандидатов (хитов), обладающих высокой вероятностью связывания с целевой биологической мишенью.

Современным стандартом, пришедшим на смену классическим методам QSAR (количественные соотношения «структура-свойство») на базе фиксированных молекулярных отпечатков (например, Morgan fingerprints), являются Графовые нейронные сети (GNN). В отличие от жестких векторов, GNN обучают репрезентации графа сквозным образом (end-to-end), используя парадигму передачи сообщений (Message Passing Neural Networks, MPNN).

Архитектура Message Passing

В молекулярных графах критически важны не только свойства атомов, но и свойства связей (одинарная, двойная, ароматическая). На каждом слое скрытое представление (эмбеддинг) атома обновляется путем агрегации «сообщений» от его соседей с обязательным учетом признаков ребер .

Математически шаг передачи сообщения формализуется следующим образом:

Где:

• — обучаемая функция вычисления сообщений (обычно многослойный персептрон, MLP).
• — агрегированное сообщение (в качестве функции агрегации чаще всего используется сумма, так как она позволяет нейросети различать изоморфные графы лучше, чем функции mean или max).
• — функция обновления узла (часто реализуется через рекуррентные блоки, такие как GRU, или механизмы остаточных связей ResNet).

Операция Readout

После итераций обмена сообщениями (где определяет радиус рецептивного поля графа) локальные атомные эмбеддинги необходимо свернуть в единый вектор молекулы . Это выполняется с помощью функции Readout, которая обязана быть инвариантной к перестановкам индексов атомов (Permutation Invariant):

Для этой цели применяются как простые пулинги (Sum/Mean Pooling), так и параметризованные механизмы глобального внимания (Global Attention Pooling или Set2Set), которые позволяют сети «фокусироваться» на конкретных функциональных группах молекулы, ответственных за её биологическую активность.

Предсказание ADMET

Вектор передается на полносвязные слои классификатора или регрессора. В индустрии фармакологии профилирование ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) традиционно формулируется как задача многозадачного обучения (Multi-Task Learning, MTL). Одна GNN обучается предсказывать сразу десятки свойств: растворимость в воде (logS), липофильность (logP), проницаемость гематоэнцефалического барьера и ингибирование ферментов печени (цитохромы P450). Разделение параметров на нижних слоях (Shared Representation) позволяет сети извлекать более устойчивые химические закономерности.

Исторический прецедент: Ярким примером мощи MPNN стало открытие антибиотика галицина (Halicin) исследователями из MIT (Stokes et al., 2020). Направленная графовая сеть (Directed MPNN) была обучена на наборе из 2335 молекул с бинарными метками (ингибирует ли молекула рост E. coli). Затем модель была применена для виртуального скрининга библиотеки Repurposing Hub (107 млн соединений), выявив структурно уникальную молекулу с мощнейшим бактерицидным эффектом, которая не была бы найдена классическими методами эвристического поиска.

Генеративный дизайн молекул (De Novo Design)

В отличие от виртуального скрининга, ограниченного конечными размерами предсинтезированных библиотек, генеративные алгоритмы решают обратную задачу (inverse design) — направленное конструирование молекулярных структур de novo (с нуля) путем стохастического сэмплирования из выученного распределения химического пространства.

Вариационные автоэнкодеры (VAE) и латентная оптимизация

В пионерской работе Gómez-Bombarelli и соавт. (2018) была предложена архитектура вариационного автоэнкодера для одномерных представлений молекул (SMILES). Математически VAE выполняет вероятностное отображение дискретной топологии молекулы в непрерывное низкоразмерное латентное многообразие (latent manifold).

Энкодер моделирует приближенное апостериорное распределение , параметризуя среднее и дисперсию многомерного гауссовского распределения, в то время как декодер вероятностно восстанавливает исходную структуру. Обучение сети сводится к максимизации вариационной нижней оценки (Evidence Lower Bound, ELBO), где дивергенция Кульбака-Лейблера (KL-divergence) выступает в роли регуляризатора, принуждая латентное пространство быть непрерывным и гладким.

Оптимизация (Latent Space Optimization): Фундаментальное преимущество такого подхода заключается в переходе от сложной комбинаторной оптимизации на дискретных графах к дифференцируемой оптимизации в . Параллельно с VAE обучается суррогатная нейросеть-предиктор , оценивающая физико-химические свойства. Применяя методы байесовской оптимизации или градиентного подъема (gradient ascent) по поверхности , алгоритм находит новый латентный вектор , максимизирующий целевую функцию (например, аффинность или растворимость), после чего декодирует его в совершенно новую, структурно валидную молекулу.

Эквивариантные диффузионные модели (E(n)-EDM)

Доминирующей парадигмой генерации молекулярных конформаций в последние годы стали вероятностные диффузионные модели (Denoising Diffusion Probabilistic Models, DDPM). В отличие от 1D/2D-генерации, современные архитектуры работают непосредственно с 3D-координатами атомов и их категориальными признаками (типами элементов).

Процесс генерации формализуется как марковская цепь. Прямой диффузионный процесс постепенно разрушает структуру молекулы, добавляя гауссовский шум к координатам атомов согласно заданному расписанию дисперсии. Обучаемая нейронная сеть (как правило, графовая) аппроксимирует функцию оценки (score function) распределения данных — . Решение обратного стохастического дифференциального уравнения (SDE) позволяет итеративно «очищать» шум (denoising), формируя молекулу из случайного облака точек.

При генерации молекулы непосредственно внутри рецепторного «кармана» белка-мишени (Structure-Based Drug Design), архитектура модели обязана обладать свойством эквивариантности по отношению к группе евклидовых преобразований . Это гарантирует, что при любом вращении или параллельном переносе белка в пространстве, сгенерированная молекула-лиганд повернется синхронно, сохраняя физическую стабильность конформации и термодинамически выгодную свободную энергию связывания (Binding Free Energy, ).

Предсказание 3D-структуры белков: Архитектура AlphaFold 2

Белки — это макромолекулы, трехмерная (3D) структура которых строго детерминирует их биологическую функцию и форму активного центра (рецепторного «кармана»). Задача алгоритмического предсказания 3D-конформации белка по его 1D-аминокислотной последовательности (проблема фолдинга) оставалась нерешенной более 50 лет из-за колоссального комбинаторного пространства возможных состояний (парадокс Левинталя).

В 2020 году система AlphaFold 2 от Google DeepMind совершила фундаментальный прорыв, решив эту задачу с атомарной точностью (среднее отклонение предсказанных координат от реальных составило менее 1 Ангстрема). Архитектура AlphaFold 2 представляет собой сложный сквозной (end-to-end) пайплайн, который перевел задачу фолдинга из плоскости симуляции молекулярной динамики в плоскость глубокого обучения на графах и многообразиях.

Двухколейная архитектура: Evoformer

Ключевая инновация модели — архитектурный блок Evoformer (Evolutionary Transformer), который заменяет классические сверточные сети двухколейным (dual-track) механизмом непрерывного обмена информацией. На вход модуль получает два потока:

1. Множественное выравнивание последовательностей (Multiple Sequence Alignment, MSA): 2D-матрица, где собраны эволюционно родственные белки из генетических баз данных. Она позволяет сети улавливать коэволюцию: если два аминокислотных остатка часто мутируют синхронно в процессе эволюции организмов, они, с высокой вероятностью, находятся в физическом контакте в свернутом белке.
2. Матрица парных взаимодействий (Pair Representation): Тензор размерности (где — длина белка), кодирующий гипотетические расстояния между всеми парами остатков.

Внутри Evoformer эти представления обновляют друг друга. Для обработки матрицы расстояний применяется механизм Triangle Attention (треугольное мультипликативное обновление). Он математически принуждает сеть соблюдать правило неравенства треугольника (расстояние ), отсекая геометрически невозможные конформации графа на самых ранних этапах логического вывода.

Структурный модуль (Structure Module) и IPA

После 48 слоев Evoformer абстрактные тензоры передаются в Структурный модуль, который выполняет прямой рендеринг 3D-координат.

Вместо предсказания абсолютных декартовых координат, модуль оперирует локальными системами отсчета. Каждый аминокислотный остаток моделируется как твердое тело (rigid body), описываемое вектором трансляции и матрицей поворота в группе . Обновление координат происходит с помощью механизма Invariant Point Attention (IPA). Это специализированный механизм внимания, который по своей физической сути инвариантен к глобальным вращениям и сдвигам всего белка в пространстве.

Для градиентной оптимизации используется строгая метрика — функция потерь FAPE (Frame Aligned Point Error). Она вычисляет расстояния между атомами не в глобальной системе координат, а в локальных системах отсчета каждого остатка, штрафуя модель исключительно за искажение относительной геометрии химических связей.

Влияние на дизайн лекарств

За создание алгоритма разработчикам AlphaFold была присуждена Нобелевская премия по химии 2024 года. В контексте Drug Discovery алгоритм совершил революцию: он открыл доступ к сверхточному виртуальному скринингу и генеративному дизайну лигандов для сотен тысяч белков-мишеней (включая рецепторы орфанных заболеваний), для которых ранее не существовало экспериментальных рентгеноструктурных или криоэлектронных моделей. Это окончательно замкнуло цикл разработки лекарств in silico.

Трансляционная медицина: от дизайна in silico к клинической оценке

Конструирование молекулярных структур de novo с использованием генеративных моделей ИИ представляет собой исключительно этап доклинического трансляционного поиска (Translational Research). После успешного прохождения испытаний in vitro и in vivo (на клеточных линиях и животных моделях) препарат переходит в фазу клинических исследований на людях.

В условиях высокой гетерогенности патогенеза большинства заболеваний (особенно в онкологии и иммунологии), успешное внедрение препарата требует применения концепции прецизионной медицины. Для этого параллельно с лекарством разрабатываются системы компаньонной диагностики (Companion Diagnostics, CDx) — прогностические ML-модели (например, на основе транскриптомных данных или цифровой патологии), задачей которых является стратификация пациентов на вероятных респондеров (чувствительных к терапии) и нон-респондеров.

Для строгой биостатистической валидации клинической полезности (Clinical Utility) подобных прогностических алгоритмов традиционно применяется Анализ кривых решений (Decision Curve Analysis, DCA). Опираясь на теорию ожидаемой полезности, метод DCA позволяет математически доказать, что тестирование популяции с помощью ИИ-модели перед назначением инновационного (и зачастую высокотоксичного или дорогостоящего) препарата обеспечивает бо́льшую чистую клиническую пользу (Net Benefit), чем эмпирические стратегии «лечить всех» (Treat All) или «не лечить никого» (Treat None). Оценка производится с учетом клинического компромисса между риском побочных эффектов ложноположительного назначения и вредом от отказа в терапии ложноотрицательному пациенту.

Таким образом, современная парадигма применения ИИ в фармакологии формирует замкнутый методологический контур: от стохастической генерации молекул в латентных пространствах графовых сетей на этапе R&D до биостатистического обоснования целесообразности внедрения терапии в реальную клиническую практику методами доказательной медицины (Evidence-Based Medicine).

Ограничения и нерешенные вызовы

Несмотря на экспоненциальный рост вычислительных мощностей и совершенствование архитектур глубокого обучения, применение ИИ в разработке лекарств сталкивается с рядом фундаментальных математических и биохимических барьеров:

• Проблема синтезируемости и ретросинтеза: Генеративные модели (особенно VAE и диффузионные сети) оперируют в абстрактных непрерывных пространствах, зачастую игнорируя строгие законы квантовой химии и термодинамики. Это приводит к генерации молекул с невозможными валентными углами, сильно напряженными макроциклами или избыточным числом хиральных центров. Для решения этой проблемы в функции потерь (Loss) внедряются эвристические штрафы, такие как Synthetic Accessibility Score (SA Score) или SYBA. Передовым подходом является интеграция генеративной модели с алгоритмами ретросинтетического планирования (на базе поиска в дереве Монте-Карло, MCTS), чтобы алгоритм предлагал только те молекулы, путь синтеза которых можно собрать из доступных коммерческих реагентов.
• Феномен «клиффов активности» (Activity Cliffs): Гладкие латентные пространства генеративных моделей математически предполагают, что малые изменения в структуре молекулы ведут к малым изменениям её свойств. Однако в реальной фармакологии добавление всего одного метильного радикала или замена атома водорода на фтор (фторирование) может изменить пространственную конформацию молекулы так, что её биологическая активность упадет в тысячи раз (феномен «скалы» или «клиффа»). Нейронные сети, склонные к плавной интерполяции, крайне плохо справляются с предсказанием таких резких нелинейных разрывов.
• Обобщение вне распределения (OOD): Модели, обученные на известных химических библиотеках (таких как ZINC15 или ChEMBL), приобретают сильное индуктивное смещение (bias) в сторону исторически изученных химических классов. При попытке предсказать свойства совершенно новых структурных скаффолдов (out-of-distribution) точность графовых сетей катастрофически падает.
• Качество данных и артефакты скрининга (PAINS): Алгоритм зависим от качества обучающей выборки («garbage in, garbage out»). Данные высокопроизводительного скрининга in vitro (HTS) чрезвычайно зашумлены. Базы данных содержат множество соединений класса PAINS (Pan-Assay Interference Compounds) — молекул, которые дают ложноположительный сигнал в тестах из-за своей флуоресценции или химической реактивности, а не реального связывания с мишенью. Нейросеть, обученная на таких данных, выучит паттерны бесполезных артефактов вместо реальных лекарственных свойств. Данные же in vivo (на животных моделях) слишком малочисленны, дороги и не всегда транслируются на метаболизм человека.
• Многокритериальная оптимизация (Multi-Parameter Optimization): Разработка лекарства — это не просто поиск молекулы с высокой аффинностью (силой связывания с белком ). Препарат должен одновременно обладать высокой растворимостью, мембранной проницаемостью, метаболической стабильностью и низкой токсичностью (профиль ADMET). Улучшение одного параметра часто ведет к ухудшению другого (например, повышение липофильности улучшает проницаемость, но снижает растворимость и повышает токсичность). Поиск идеального баланса математически сводится к поиску оптимального фронта Парето в многомерном пространстве, что экспоненциально усложняет задачу для ИИ.

Литература

• Stokes J.M. et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery // Cell. — 2020. — Т. 180. — № 4. — С. 688-702.
• Gómez-Bombarelli R. et al. Automatic Chemical Design Using a Data-Driven Continuous Representation of Molecules // ACS Central Science. — 2018. — Т. 4. — № 2. — С. 268-276.
• Jumper J. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold // Nature. — 2021. — Т. 596. — С. 583-589.
• Gilmer J. et al. Neural Message Passing for Quantum Chemistry // Proceedings of the 34th International Conference on Machine Learning (ICML). — 2017. — Т. 70. — С. 1263-1272.
• Krenn M. et al. SELFIES: a robust representation of semantically constrained graphs with an example application in chemistry // Machine Learning: Science and Technology. — 2020. — Т. 1. — № 4.
• Satorras V.G., Hoogeboom E., Welling M. E(n) Equivariant Graph Neural Networks // Proceedings of the 38th International Conference on Machine Learning (ICML). — 2021. — Т. 139. — С. 9323-9332.
• Song Y. et al. Score-Based Generative Modeling through Stochastic Differential Equations // International Conference on Learning Representations (ICLR). — 2021.
• Baell J.B., Holloway G.A. New Substructure Filters for Removal of Pan Assay Interference Compounds (PAINS) from Screening Libraries and for their Exclusion in Bioassays // Journal of Medicinal Chemistry. — 2010. — Т. 53. — № 7. — С. 2719-2740.
• Meyers J. et al. De novo design of targeted protein degraders with generative diffusion models // Nature Computational Science. — 2023. — Т. 3. — С. 856–866.
• Walters W.P., Barzilay R. Critical assessment of AI in drug discovery // Expert Opinion on Drug Discovery. — 2020. — Т. 16. — № 9. — С. 937-947.

См. также

• Графовая нейронная сеть
• Вариационный автоэнкодер
• Диффузионная модель
• Анализ кривых решений
• Медицинская диагностика